ハーバード大学医学部の研究者が主導した研究では、バクテリアがどのようにして脳の保護層を突破し、非常に致命的な病気である髄膜炎を引き起こすかを発見しました. 研究者は、細菌が髄膜の神経細胞を利用して免疫反応を抑制し、感染が広がることを発見しました。 この研究では、神経細胞によって放出される化学物質と、ブロックされるとカスケードを中断して細菌の侵入を防ぐことができる免疫細胞受容体が特定されました。 さらなる研究を通じて再現された場合、これらの発見は、この治療が困難な状態の治療につながる可能性があります. 治療は、細菌が脳の奥深くまで広がる前の感染の初期段階を対象としています。
研究では、細菌が神経細胞と免疫細胞の間のクロストークをハイジャックして髄膜炎を引き起こすことが示されています。
ハーバード大学医学部の研究者が主導した新しい研究では、バクテリアが脳の保護層である髄膜を突き破り、致死率の高い脳感染症または髄膜炎を引き起こす段階的なカスケードが詳細に説明されています。
マウスで実施され、最近ジャーナルに掲載された研究 自然、細菌が髄膜の神経細胞を利用して免疫応答を抑制し、感染が脳に広がることを示しています。
「我々は、感染を引き起こすために細菌によってハイジャックされる脳の保護境界にある神経免疫軸を特定しました。これは、細菌の生存を保証し、広範な疾患につながる巧妙な操作です。」 HMS のブラヴァトニク研究所。
科学者たちは、細菌が脳に侵入して髄膜炎を引き起こすために使用する操作を特定しました。 ここに示されているのは、髄膜として知られる脳の保護層にある痛み受容体 (赤色) です。 細菌によって活性化されると、痛みの受容体は、マクロファージ (青色) として知られる免疫細胞の正常な保護機能を無効にする化学物質を放出し、脳の防御を弱めます。 クレジット: Chiu Lab/ハーバード大学医学部
この研究では、感染につながるこの分子鎖のイベントの 2 つの中心的な役割を特定しています。神経細胞によって放出される化学物質と、化学物質によって遮断される免疫細胞受容体です。 研究実験は、いずれかをブロックすることでカスケードを中断し、細菌の侵入を阻止できることを示しています.
さらなる研究を通じて再現された場合、新しい発見は、深刻な神経学的損傷を抱えて生き残ることが多いこの治療困難な状態に対して、切望されている治療法につながる可能性があります.
このような治療法は、細菌が脳の奥深くまで広がる前に、感染の重要な初期段階を標的にします。
「髄膜は、病原体が脳に侵入する前の最終的な組織障壁であるため、この境界組織で何が起こるかに治療努力を集中させる必要があります」と、チウ研究所の元ポスドク研究者である研究の筆頭著者である Felipe Pinho-Ribeiro 氏は述べています。 、現在はセントルイスのワシントン大学の助教授。
新しい治療法が必要な難治性疾患
米国疾病管理予防センターによると、毎年世界中で 120 万件以上の細菌性髄膜炎が発生しています。. 治療しないと、感染した 10 人中 7 人が死亡します。 治療により、死亡率を 10 人に 3 人に減らすことができます。しかし、生き残った人の 5 人に 1 人は、聴覚や視力の喪失、発作、慢性的な頭痛、その他の神経学的問題などの深刻な結果を経験します。
細菌を殺す抗生物質や、感染に伴う炎症を抑えるステロイドなどの現在の治療法では、特に診断が遅れて治療開始が遅れた場合、この病気の最悪の結果を防ぐことができない可能性があります。 炎症を抑えるステロイドは、免疫を抑制する傾向があり、防御力をさらに弱め、感染拡大を助長します。 したがって、医師は不安定なバランスを取らなければなりません。ステロイドで脳に損傷を与える炎症を抑えながら、これらの免疫抑制薬が体の防御をさらに無効にしないようにする必要があります。
普遍的な髄膜炎ワクチンがないため、新しい治療法の必要性が高まっています。 多くの種類の細菌が髄膜炎を引き起こす可能性があり、考えられるすべての病原体に対するワクチンを設計することは現実的ではありません。 現在のワクチンは、髄膜炎を引き起こすことが知られているより一般的な細菌の一部のみを防御するように処方されています. ワクチン接種は、細菌性髄膜炎のリスクが高いとみなされる特定の集団にのみ推奨されます。 さらに、ワクチンの保護は数年後には弱まります。
Chiu と同僚は、細菌と神経系および免疫系との間の相互作用、および神経細胞と免疫細胞の間のクロストークがどのように病気を引き起こしたり防いだりするかに長い間魅了されてきました。 Chiu が率いる以前の研究では、ニューロンと免疫細胞の間の相互作用が、特定の種類の肺炎や肉を破壊する細菌感染に関与していることが示されています。
今回、Chiu 氏と Pinho-Ribeiro 氏は髄膜炎に注意を向けました。髄膜炎は、神経系と免疫系の関係が役割を果たしていると考えられるもう 1 つの状態です。
髄膜は、互いに重なり合う 3 つの膜であり、脳と脊髄を包み込み、中枢神経系を損傷、損傷、および感染から保護します。 硬膜と呼ばれる 3 つの層の最も外側には、信号を検出する痛みのニューロンが含まれています。 そのような信号は、機械的圧力の形で来る可能性があります。つまり、衝撃による鈍い力や、血流を介して中枢神経系に侵入する毒素です。 研究者は、細菌と保護境界組織との間の最初の相互作用の部位として、この最外層に正確に焦点を当てました。
最近の研究では、硬膜にも豊富な免疫細胞が存在し、免疫細胞と神経細胞が隣り合って存在していることが明らかになりました。この手がかりが、チウとピニョ リベイロの注目を集めました。
「髄膜炎に関しては、これまでの研究のほとんどが脳の反応の分析に焦点を当ててきましたが、感染が始まるバリア組織である髄膜の反応は十分に研究されていませんでした」とRibeiro氏は述べた.
細菌が髄膜に侵入すると、正確には何が起こるのでしょうか? それらはそこに存在する免疫細胞とどのように相互作用しますか? これらの疑問はまだよくわかっていない、と研究者は述べた。
細菌が脳の保護層を突破する方法
この特定の研究では、研究者は2つの病原体に焦点を当てました—肺炎連鎖球菌 と 連鎖球菌アガラクティエ、ヒトにおける細菌性髄膜炎の主な原因。 一連の実験で、チームは、細菌が髄膜に到達すると、病原体が一連のイベントを引き起こし、それが播種性感染に至ることを発見しました。
まず、研究者は、細菌が髄膜の痛みニューロンを活性化する毒素を放出することを発見しました。 細菌毒素による疼痛ニューロンの活性化は、髄膜炎の特徴である重度の激しい頭痛を説明できると研究者は指摘している. 次に、活性化されたニューロンは、CGRP と呼ばれるシグナル伝達物質を放出します。 CGRP は、RAMP1 と呼ばれる免疫細胞受容体に結合します。 RAMP1 は、マクロファージと呼ばれる免疫細胞の表面に特に豊富に存在します。
化学物質が受容体と結合すると、免疫細胞は効果的に無効になります。 通常の状態では、マクロファージはバクテリアの存在を検出するとすぐに、バクテリアを攻撃、破壊、飲み込みます。 マクロファージはまた、他の免疫細胞に遭難信号を送って、防御の第 2 線を提供します。 チームの実験では、CGRP が放出されてマクロファージの RAMP1 受容体に結合すると、これらの免疫細胞が仲間の免疫細胞から助けを求めるのを妨げることが示されました。 その結果、細菌が増殖し、広範囲に感染を引き起こしました。
細菌によって誘発された疼痛ニューロンの活性化が、脳の防御を無力化するための重要な最初のステップであることを確認するために、研究者は、疼痛ニューロンを欠く感染マウスに何が起こるかをチェックしました.
痛みニューロンを持たないマウスは、髄膜炎を引き起こすことが知られている2種類の細菌に感染すると、脳感染症の重症度が低くなります。 実験によると、これらのマウスの髄膜には、細菌と戦うための高レベルの免疫細胞が含まれていました。 対照的に、無傷の疼痛ニューロンを有するマウスの髄膜は、わずかな免疫応答を示し、活性化された免疫細胞ははるかに少なく、ニューロンが細菌によってハイジャックされて免疫保護を破壊することを示しています.
CGRP が実際に活性化シグナルであることを確認するために、研究者は感染マウスの髄膜組織と無傷の疼痛ニューロンの髄膜組織、および疼痛ニューロンを欠くマウスの髄膜組織の CGRP レベルを比較しました。 疼痛ニューロンを欠くマウスの脳細胞では、CGRP はほとんど検出されず、細菌の存在の兆候はほとんど見られませんでした。 対照的に、無傷の疼痛ニューロンを持つ感染マウスの髄膜細胞は、CGRP とより多くの細菌の両方のレベルが著しく上昇していることを示しました。
別の実験では、研究者は化学物質を使用して RAMP1 受容体をブロックし、活性化された疼痛ニューロンによって放出される化学物質である CGRP との通信を妨げました。 RAMP1 ブロッカーは、感染前の予防治療としても、感染が発生した後の治療としても機能しました。
RAMP1 ブロッカーで前処理したマウスは、髄膜中の細菌の存在が減少したことを示しました。 同様に、感染の数時間後にRAMP1ブロッカーを投与され、その後定期的に投与されたマウスは、未治療の動物と比較して、症状が軽度であり、細菌を除去する能力が高かった.
新しい治療法への道
実験は、CGRPまたはRAMP1のいずれかをブロックする薬が、免疫細胞が適切に機能し、脳の境界防御を強化できることを示唆しています.
CGRP と RAMP1 をブロックする化合物は、硬膜と呼ばれる硬膜の最上層で発生すると考えられている片頭痛の治療薬に広く使用されています。 これらの化合物は、髄膜炎を治療するための新薬の基礎となるでしょうか? これは、研究者がさらなる調査に値すると言う問題です。
今後の研究の 1 つの行では、CGRP および RAMP1 遮断薬を抗生物質と併用して髄膜炎を治療し、保護を強化できるかどうかを調べることができます。
「病気がエスカレートして広がる前の感染の初期段階で髄膜炎の治療に影響を与えることがわかっているものは、死亡率を下げるか、その後の被害を最小限に抑えるのに役立つ可能性があります.
より広義には、髄膜における免疫細胞と神経細胞との間の直接的な物理的接触は、興味をそそる新しい研究の道を提供します。
「マクロファージと疼痛ニューロンがこれほど密接に共存するのには、進化上の理由があるに違いありません」とチウ氏は言います。 「私たちの研究では、細菌感染の状況で何が起こるかを収集しましたが、それ以上に、ウイルス感染中、腫瘍細胞の存在下、または脳損傷の状況でどのように相互作用するのでしょうか? これらはすべて重要で魅力的な将来の問題です。」
参考文献: 「細菌が髄膜の神経免疫軸を乗っ取り、脳への侵入を促進する」フェリペ A. ピニョ リベイロ、リウェン デン、ディラン V. ニール、オズゲ エルドガン、ヒマニッシュ バス、ダピン ヤン、サマンサ チョイ、アレック J. ウォーカー、シモーネ カルネイロNascimento、Kathleen He、Glendon Wu、Beth Stevens、Kelly S. Doran、Dan Levy、Isaac M. Chiu、2023 年 3 月 1 日、 自然.
DOI: 10.1038/s41586-023-05753-x
共著者には、Liwen Deng、Dylan Neel、Himanish Basu、Daping Yang、Samantha Choi、Kathleen He、Alec Walker、Glendon Wu、およびハーバード メディカル スクールの Beth Stevens が含まれます。 ハーバード大学歯学部の Ozge Erdogan 氏。 コロラド大学のケリー・ドラン。 ベス・イスラエル・ディーコネス医療センターのダン・レヴィとシモーネ・カルネイロ・ナシメント。
この作品は、国立衛生研究所 (NIH) の助成金 R01AI130019、R01DK127257、2R01NS078263、5R01NS115972、P50MH112491、R01NS116716、T32GM007753 によってサポートされていました。 Burroughs Wellcome Fund、Kenneth Rainin Foundation、Food Allergy Science Initiative、Fairbairn Lyme Initiativeによる。 ハーバード大学医学部免疫学学部サマープログラムからの追加支援を受けています。
Chiu と Ribeiro は、米国特許出願 2021/0145937A1、「微生物感染を治療するための方法と組成物」の発明者であり、感染を治療するために CGRP とその受容体を標的とすることを含みます。 Chiu ラボは、Abbvie/Allergan および Moderna, Inc. から研究支援を受けています。