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このリモデリング プロセスの一部は、脳内の遺伝子転写の新しいプログラムを活性化することによって達成されます。 ニューロンはこれらのプログラムを使用して、DNA をタンパク質を組み立てるための命令に変換します。 しかし、ニューロンにおけるこの活発な転写には深刻な代償が伴います。DNA が壊れやすくなり、細胞の機能に不可欠なタンパク質を作るために必要な遺伝的指示そのものが損なわれます。
「生物学的レベルでは、この矛盾があります。ニューロン活動は、ニューロンのパフォーマンスと生存にとって重要ですが、本質的に細胞の DNA に損傷を与えます」と共同筆頭著者は述べています。 ダニエル・ギリアム、HMS の神経科学プログラムの大学院生。
研究者たちは、脳がニューロン活動のコストと利益のバランスをどのように取っているかに興味を持つようになりました。
「何十年にもわたって私たちが考え、学び、記憶できるようにするために、ニューロンがこの損傷を軽減するために採用する特定のメカニズムがあるかどうか疑問に思いました」とポリーナは言いました.
チームは NPAS4 に注目しました。 マイケル・グリーンバーグの研究室でその機能が発見された転写因子 ニューロンに高度に特異的であることが知られているタンパク質である NPAS4 は、活動依存性遺伝子の発現を調節して、興奮性ニューロンが外部刺激に反応する際の抑制を制御します。
「私たちにとって謎だったのは、なぜニューロンが他の細胞型には存在しないこの余分な転写因子を持っているのかということです. グリーンバーグ、HMS のブラヴァトニク研究所の神経生物学のネイサン・マーシュ・ピュージー教授であり、新しい論文の上級著者です。
「NPAS4 は主に、感覚経験の変化によって引き起こされるニューロン活動の上昇に応答してニューロンでオンになるため、この因子の機能を理解したいと考えました」と Pollina は付け加えました。
新しい研究では、研究者はマウスで一連の生化学的およびゲノム実験を実施しました。 まず、彼らは、NPAS4 が NPAS4 として知られる 21 の異なるタンパク質からなる複合体の一部として存在することを突き止めました。–NuA4。 次に、この複合体が神経細胞 DNA 上の損傷の多い部位に結合することを立証し、それらの部位の位置をマッピングしました。 複合体の構成要素が不活性化されると、より多くの DNA 切断が発生し、より少ない修復因子が動員されました。 さらに、複合体が存在する部位は、複合体のない部位よりもゆっくりと突然変異を蓄積しました。 最後に、NPAS4 を欠くマウス–ニューロンのNuA4複合体は、寿命を大幅に短縮しました。
「私たちが発見したことは、この因子が、活性化されたニューロンの転写とともに起こる切断を防ぐことができる新しい DNA 修復経路を開始する上で重要な役割を果たしているということです」と Pollina は言いました。
「活動に対する神経細胞の反応に埋め込まれているのは、この余分な DNA 維持層です」とギリアム氏は付け加え、「神経細胞の健康と寿命を維持するには一定量の活動が必要だが、活動自体は有害です。」
より広い視野
研究者がNPAS4を特定した今–NuA4 は複雑であり、それが何をするかの基本をレイアウトし、彼らの仕事の多くの将来の方向性を見ています.
Pollina は、メカニズムが長寿命と短寿命でどのように変化するかを調べることで、より広い視野を持つことに関心があります。[{” attribute=””>species. She also wants to investigate whether there are other mechanisms of DNA repair — in neurons and in other cells — and how those mechanisms work and in what contexts they’re used.
“I think it opens up the idea that all cell types in the body probably specialize their repair mechanisms depending on their life span, the kinds of stimuli they see, and their transcriptional activity,” Pollina said. “There are likely many mechanisms of activity-dependent genome protection that we have yet to discover.”
Greenberg is eager to delve deeper into the details of the mechanism to understand what each protein in the complex is doing, what other molecules are involved, and how exactly the repair process is carried out.
A next step, he said, is replicating the results in human neurons — work that is already underway in his lab.
“I think there’s tantalizing evidence that this is relevant to humans, but we haven’t yet looked in human brains for sites and damage.” he said. “It may turn out that this mechanism is even more prevalent in the human brain, where you have so much more time for these breaks to occur and for DNA to be repaired.”
If reaffirmed in humans, the findings could provide insight into how and why neurons break down as we age and when we develop neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s. It could also help scientists develop strategies to protect other regions of the neuronal genome that are prone to damage or to treat disorders in which DNA repair in neurons goes awry.
Reference: “A NPAS4–NuA4 complex couples synaptic activity to DNA repair” by Elizabeth A. Pollina, Daniel T. Gilliam, Andrew T. Landau, Cindy Lin, Naomi Pajarillo, Christopher P. Davis, David A. Harmin, Ee-Lynn Yap, Ian R. Vogel, Eric C. Griffith, M. Aurel Nagy, Emi Ling, Erin E. Duffy, Bernardo L. Sabatini, Charles J. Weitz and Michael E. Greenberg, 15 February 2023, Nature.
DOI: 10.1038/s41586-023-05711-7
Additional authors include Cindy Lin, Naomi Pajarillo, Christopher Davis, David Harmin, Ee-Lynn Yap, Ian Vogel, M. Aurel Nagy, Emi Ling, Eric Griffith, Charles Weitz, Erin Duffy, Andrew Landau, and Bernardo Sabatini of HMS.
The research was supported by the National Institutes of Health (R01 NS028829), The Edward R. and Anne G. Lefler Center for the Study of Neurodegenerative Disorders, the Ludwig Neurodegenerative Disease Seed Grants Program, the Paul G. Allen Family Foundation, and the Tan Yang Autism Center.
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