国立眼科研究所の研究では、高齢者の失明の一般的な原因である加齢黄斑変性症 (AMD) の背後にあるメカニズムを明らかにする可能性のあるまれな遺伝子変異が特定されました。 これらのバリアントは、膜攻撃複合体 (MAC) の安定性を乱す奇形のタンパク質を作成し、網膜に慢性的な炎症反応を引き起こす可能性があります。 iScience に掲載されたこの調査結果は、MAC が AMD の潜在的な治療標的であることを示唆しています。
非常にまれな遺伝子変異は、加齢黄斑変性症の潜在的な原因を示しています。
国立眼科研究所 (NEI) の研究では、高齢者の失明の一般的な原因である加齢黄斑変性 (AMD) を引き起こす一般的なメカニズムの 1 つを示す可能性のあるまれな遺伝子変異が特定されました。
このバリアントは、膜侵襲複合体 (MAC) の安定性を変化させる奇形タンパク質を生成し、網膜の慢性炎症反応を引き起こす可能性があります。 ジャーナルに掲載された調査結果 アイサイエンス、AMDの発症を遅らせたり予防したりするための潜在的な治療標的としてMACを指摘しています. NEI は国立衛生研究所の一部です。
個人の AMD 発症リスクを上昇または低下させる既知の遺伝子変異が多数あります。 ただし、これらの遺伝的変化のそれぞれが AMD に与える影響はわずかです。
NEI の神経生物学、神経変性および修復研究所の責任者であり、この研究の筆頭著者である Anand Swaroop 博士は、この疾患に直接関係する遺伝的変異体およびタンパク質を発見するために、Michael Klein 医学博士との共同作業に着手しました。ポートランドのオレゴン健康科学大学 (OHSU) の主要な AMD 臨床医。 Klein は、AMD 患者が多数いる家族だけでなく、何百人もの患者の臨床情報を収集してきました。 Swaroop、Klein らは、遺伝子バリアントの影響が非常に強く、バリアントがタンパク質の構造と機能に直接影響する、非常にまれな AMD の原因となるバリアントを持つ家系を探しました。 このタイプのまれなバリアントは、病気の根本原因を明らかにすることができます。
補体膜攻撃複合体は、細胞膜に挿入される孔です。 この複合体は、最大 18 個の C9 サブユニット (紫)、C5、C6、および C7 サブユニット (緑のさまざまな色合い)、および C8-アルファ、C8-ベータ、および C8-ガンマ サブユニット (赤の色合い) によって形成されます。 側面 (左) と上面 (中央) のビューは、コンプレックスの分割ワッシャー構成を示しています。 C8 サブユニットは、C9 リングを複合体の残りの部分と結合します。 アルギニン 444 の C8-α および残基アスパラギン酸 382 の C8-β における非常にまれな変異 (右、黄色で表示) は、膜攻撃複合体を安定化または不安定化するように見えます。 膜侵襲複合体の安定性の変化は、網膜の慢性炎症につながる可能性があります。 クレジット: 国立眼科研究所、NIH
「AMDのリスクに影響を与える多くの遺伝子変異については知られていますが、AMDの原因となる可能性のあるタンパク質の変化を直接指摘しているものはごくわずかです」とSwaroop氏は述べています. 「世代を超えて病気を密接に追跡する超希少なバリアントを持つ大規模な家族を調べることで、影響を受けた患者の AMD 病理の背後にある原動力となる可能性がある 2 つのタンパク質を発見しました。 これらのタンパク質は、将来の医薬品の標的になる可能性があります。」 現在、滲出性 AMD 患者の視力低下を遅らせる治療法がいくつかありますが、ほとんどの患者に対する治療法はなく、病気を治す方法もありません。
Swaroop、Klein らは、4 つの家系において、AMD 患者が MAC の一端を形成する 2 つのタンパク質、C8-α および C8-β のいずれかに変異を有することを発見した。 チームは、4 つの AMD ファミリーのバリアントがすべて、C8 タンパク質が互いにくっつく能力に影響を与えることを発見しました。これにより、目の網膜での MAC の動作が変化する可能性があります。
MAC は、C8 タンパク質によって一端が閉じられた円形の孔を形成します。 MAC 細孔は、細胞の外膜を通るイオンの流れを可能にします。 この毛穴は、体が病原体から防御するのを助ける免疫系の一部である「補体カスケード」の最終段階です。 科学者は当初、MAC の唯一の機能は細菌の細胞膜に挿入され、病原体を殺すことだと考えていましたが、最近の証拠は、MAC が網膜のような組織の炎症過程の調節において複雑な役割を果たしていることを示しています。
NEI の Age Related Eye Disease Studies の遺伝子データは、AMD における補体カスケードの上位にある他のタンパク質と同様に、C8 タンパク質の役割を示唆しています。 MAC は補体カスケードの最終段階であるため、いずれかの補体タンパク質に影響を与えるバリアントは、MAC 機能を変化させるために漏出する可能性があります。 研究者らは、網膜の安定したMACが多すぎても少なすぎても、破壊的な炎症を引き起こし、それがAMDの進行を促進すると考えています.
「MAC が免疫系の補体経路の終点であり、これらのまれなバリアントと疾患との間に非常に強い関連性があることを考えると、MAC を標的とすることが AMD を制御するためのより効果的な戦略である可能性があると考えています」と Swaroop 氏は述べています。 「低分子薬を使えば、MAC が炎症を引き起こす強さを制御し、そこから AMD の進行を遅らせることができるかもしれません。」
参照: 「加齢性黄斑変性症の家族における超希少な補体因子 8 コーディング バリアント」リナ ゼリンガー、タミー M. マーティン、ジェイシュリー アドバニ、ローラ カンペロ、ミルトン A. イングリッシュ、アラン クォン、クレア ウェーバー、ジェニファー マイコスキー、ユリV. Sergeev、Robert Fariss、Emily Y. Chew、Michael L. Klein、Anand Swaroop、2023 年 4 月 3 日、 アイサイエンス.
DOI: 10.1016/j.isci.2023.106417
この研究は、失明を防ぐための研究、網膜研究財団、およびケーシー眼研究所黄斑変性センターと同様に、国立眼科研究所によって資金提供されました。