新しいアプローチで重要なタンパク質フラグメントを特定

この研究により、自己免疫疾患のより良い診断と治療への道が開かれました。

ワシントン大学、スタンフォード大学、オックスフォード大学の研究者は、自己免疫反応を引き起こすタンパク質断片と免疫細胞を特定する方法を開発しました。 この研究は、強直性脊椎炎および急性前部ブドウ膜炎に関連する HLA-B*27 バリアントに焦点を当てています。 この突破口は、自己免疫疾患の診断と治療の改善につながる可能性があります。

自己免疫疾患は、間違ったアイデンティティの結果であると考えられています。 パトロール中の免疫細胞は武装し、病原体の侵入から体を守る準備ができており、正常なヒト細胞を感染細胞と間違え、自身の健康な組織に武器を向けます. しかし、ほとんどの場合、混乱の原因 — 病原体由来のタンパク質に危険なほど似ている正常なヒトタンパク質の小さな断片 — を見つけることは、科学者にとって困難でした. このパズルの欠落したピースが、多くの自己免疫疾患に対する効果的な診断法や特定の治療法を開発する取り組みを妨げてきました。

それがついに変わるかもしれません。 セントルイスのワシントン大学医学部、スタンフォード大学医学部、オックスフォード大学の研究者が参加するチームは、自己免疫を促進する重要なタンパク質断片と、それらに応答する免疫細胞を見つける方法を開発しました。 ジャーナルに掲載された調査結果 自然、自己免疫疾患を診断および治療するための有望な道を開きます。

「すべての遺伝子の中で、HLA 遺伝子は人類全体で最大の変異を持っています。 HLA遺伝子の特定のバリアントに関連する非常に多くの自己免疫疾患があり、ほとんどの場合、その理由はわかりません」ワシントン大学の関節炎研究のロウ・レヴィン教授。 「この論文は、特定の HLA バリアントが特定の疾患に関連している理由を解明するための戦略を概説しています。 また、ヒトと微生物のタンパク質間の交差反応性が、少なくとも 2 つの疾患、おそらく他の多くの疾患で自己免疫を促進するという強力な証拠も提供します。 根底にある要因を理解した今、患者に利益をもたらす可能性が最も高いアプローチに焦点を当て始めることができます。」

脊椎と骨盤の関節炎を伴う自己免疫疾患である強直性脊椎炎と、眼の炎症を特徴とする急性前部ブドウ膜炎は、どちらも HLA-B*27 と呼ばれる HLA バリアントと強く関連しています。 強直性脊椎炎と HLA-B*27 との関連性は 50 年前に発見され、疾患と HLA バリアントとの間で特定された最初の関連性の 1 つであり、あらゆる疾患と HLA バリアント間の最も強力な既知の関連性の 1 つであり続けています。

HLAファミリーのタンパク質は、免疫細胞が侵入病原体を検出し、微生物とヒトのタンパク質を区別するのを助けることに関与しており、個人間で大きく異なります. HLA タンパク質は手のように機能し、微生物またはヒトのタンパク質の断片を拾い上げ、T 細胞と呼ばれる免疫細胞に提示して、危険の兆候 (微生物) かそうでないか (ヒト) を判断します。

T 細胞は自分自身でタンパク質の断片を認識しません。 彼らは破片とそれを持っている手を認識します。 科学者たちは長い間、この特定の手 – HLA-B*27 – と未知のヒトタンパク質の組み合わせが、2 つの病気のいずれかを持つ人々にとって危険であると誤認され、目や脊椎の自己免疫攻撃を引き起こしていると考えてきました. しかし、何十年もの間、彼らは破片を見つけることができませんでした. 一部の科学者は、誤認仮説は誤りであり、HLA-B*27 と 2 つの疾患との関連は別の理由であると推測し始めました。

共同代表著者の K. Christopher Garcia 博士、共同筆頭著者の Xinbo Yang 博士 (スタンフォード大学医学部)、共同代表著者の Geraldine M. Gillespie 博士、Andrew J. McMichael 博士、共同筆頭著者オックスフォード大学の著者リー・ガーナー博士は、とらえどころのない断片を見つけるための斬新な方法について、横山と共同筆頭著者であるワシントン大学のマイケル・ペイリー医学博士と協力しました。 研究チームは、強直性脊椎炎患者の血液と関節、およびブドウ膜炎患者の眼に豊富に存在する特定の T 細胞を特定しました。

その後、Garcia と Yang は、HLA-B*27 と組み合わせると T 細胞応答を促進するタンパク質フラグメントを特定する方法を考案し、フラグメントをヒトゲノムと 5 つの細菌ゲノムに対してマッピングして、フラグメントが由来する可能性のあるタンパク質を特定しました。 そのアプローチを使用して、彼らは数百万の可能性を人間と微生物のタンパク質の非常に短いリストに絞り込むことができました. 次に、両グループの患者の T 細胞について、T 細胞受容体として知られる検出分子の構造を決定し、それらを比較しました。 類似点は驚くべきものでした。

「この研究は、T 細胞の特異性と活性をゼロから研究することの威力を明らかにしています。 つまり、特定の反応で最も活発な T 細胞を特定し、次にそれらが何に反応するかを特定します」と Garcia 氏は述べています。 「明らかに、これらの患者由来のTCRは、共通の抗原のスペクトルを見ており、それが自己免疫を促進している可能性があります. これを人間で証明することは非常に困難ですが、それが私たちの将来の方向性であり、治療法につながる可能性があります。」

この調査結果は、強直性脊椎炎、前部ブドウ膜炎、および潜在的に他の多くの自己免疫疾患の根底にある生物学的メカニズムの重要な側面を明らかにしています。

「最近開発された技術を組み合わせることで、HLA-B*27 の伝統的な抗原提示機能が強直性脊椎炎およびぶどう膜炎の自己免疫状態における疾患の開始または病因に寄与しているかどうかを問う古い仮説を再検討しました」と Gillespie 氏は述べています。 「病理部位のT細胞が、自己抗原と微生物抗原の両方に結合したHLA-B*27を認識するという我々の発見は、強力な炎症サインも特徴とするこれらの複雑な状態を理解する上で非常に重要な層を追加します. 私たちの希望は、この研究がいつの日か、これらの状態だけでなく、最終的には他の自己免疫疾患に対する、より標的を絞った治療への道を開くことです.」

微生物に反応するT細胞が正常なヒトタンパク質にも反応する可能性があるという考えを強力に支持することで、この発見は自己免疫疾患の診断ツールと治療を改善する取り組みを加速させることを約束します.

「強直性脊椎炎の場合、初期症状から実際の診断までの平均時間は 7 ～ 8 年です」と、医学、眼科、病理学および免疫学の助教授である Paley 氏は述べています。 「診断が改善されてその時間が短縮されれば、治療を早期に開始できるため、患者の生活に劇的な影響を与える可能性があります。 治療法に関して言えば、これらの疾患の原因となる T 細胞を標的として排除できれば、患者を治癒できる可能性があり、リスクの高い遺伝子バリアントを持つ人々の疾患を予防することさえできるかもしれません。 ここには、臨床的利益の可能性がたくさんあります。」

参考文献: 「自己免疫関連 T 細胞受容体は HLA-B*27 結合ペプチドを認識する」Xinbo Yang、Lee I. Garner、Ivan V. Zvyagin、Michael A. Paley、Ekaterina A. Komech、Kevin M. Jude、Xiang Zhao 著、リカルド A. フェルナンデス、リン M. ハスマン、グレース L. ペイリー、クリスティーナ S. サヴィデス、サイモン ブラッケンリッジ、マックス N. クアステル、ドミトリー M. チュダコフ、ポール ボウネス、ウェイン M. 横山、アンドリュー J. マクマイケル、ジェラルディン M. Gillespie および K. Christopher Garcia、2022 年 12 月 7 日、 自然.
DOI: 10.1038/s41586-022-05501-7

資金提供: NIH/国立衛生研究所、ハワード ヒューズ医学研究所、医学研究評議会、オックスフォード大学 McMichael Trust Fund、Rosetrees Trust、オックスフォード大学 John Fell Fund、オックスフォード大学医学部、NIHR オックスフォード生物医学研究センター、科学省以上ロシア連邦の教育、リウマチ研究財団、国立関節炎研究財団、リウマチ性疾患研究リソース ベース センター、アンドリュー M. およびジェーン M. バースキーヒト免疫学および免疫療法プログラム センター、バーンズ ユダヤ病院財団