新しい香りのロックを解除 – 香りの世界における画期的なブレークスルー

嗅覚の最初の分子画像は、新しい匂いを作成するための扉を開きました。

カリフォルニア大学サンフランシスコ校 (UCSF) の科学者は、匂い分子が人間の匂い受容体を活性化する方法を分子レベルで初めて 3D 画像を作成することにより、嗅覚の理解において大きなブレークスルーを達成しました。 この成果は、複雑な嗅覚の解明に向けた重要な進歩です。

ジャーナルに掲載された調査結果 自然、香りの科学への関心を再燃させることが期待されており、フレグランス、食品科学などに広範囲に影響を与えます. 嗅覚細胞の表面に位置し、匂い分子に結合するタンパク質である匂い受容体は、私たちの体内で最も多様で広範な受容体ファミリーの半分を構成しています。 それらをより包括的に理解することで、さまざまな生物学的プロセスにおける新しい発見の基礎が築かれます。

「これは、しばらくの間、この分野における大きな目標でした」と、製薬化学の准教授であり、この研究の上級著者である Aashish Manglik, MD, Ph.D. は述べています。 夢は、数千の匂い分子と数百の匂い受容体との相互作用をマッピングして、化学者が分子を設計し、それがどのような匂いになるかを予測できるようにすることです.

「しかし、このマップを作成することはできませんでした。なぜなら、写真がなければ、匂い分子が対応する匂い受容体とどのように反応するかがわからないからです」とマングリクは言いました。

絵はチーズの香りを描く

においには、約 400 の固有の受容体が関与しています。 私たちが検出できる数十万の香りのそれぞれは、さまざまなにおい分子の混合物でできています。 各タイプの分子は、一連の受容体によって検出される可能性があり、鼻が何か新しいものの匂いをキャッチするたびに、脳が解決するパズルを作成します.

デューク大学の分子遺伝学および微生物学の教授であり、Manglik の密接な共同研究者である松波宏明博士は、次のように述べています。 松波氏の過去 20 年間の研究は、嗅覚の解読に焦点を当ててきました。 「匂い受容体が匂い物質に結合する様子を見ると、これが基本的なレベルでどのように機能するかを説明できます。」

その画像を作成するために、Manglik の研究室は、研究者が原子構造を見てタンパク質の分子形状を研究できるようにするクライオ電子顕微鏡法 (cryo-EM) と呼ばれるタイプのイメージングを使用しました。 しかし、Manglik のチームが匂い分子に結合している匂い受容体を視覚化する前に、彼らはまず十分な量の受容体タンパク質を精製する必要がありました。

嗅覚受容体は、そのような目的のために実験室で作成することは非常に困難であり、不可能であると言う人もいます.

Manglik と Matsunami のチームは、体と鼻の両方に豊富に存在する匂い受容体を探しました。これは、人工的に作る方が簡単で、水溶性の匂い物質も検出できる可能性があると考えたからです。 彼らは、スイスチーズの刺激臭に寄与する分子であるプロピオン酸に応答することが知られているOR51E2と呼ばれる受容体に落ち着きました.

しかし、OR51E2 でさえ、実験室で作るのは難しいことがわかりました。 典型的なクライオ EM 実験では、原子レベルの画像を生成するためにミリグラムのタンパク質が必要ですが、共同第一著者である Manglik Lab の上級科学者である Christian Billesbøelle 博士は、わずか 1/100 ミリグラムのタンパク質を使用するアプローチを開発しました。 OR51E2、受容体と匂い物質のスナップショットを手の届くところに置きます。

Billesbøelle 氏は次のように述べています。 「これにより、匂いが検出されたまさにその瞬間に、匂い物質が人間の匂い受容体に接続している様子を初めて垣間見ることができました。」

この分子スナップショットは、臭気物質と受容体の間の非常に特異的な適合のおかげで、プロピオン酸がOR51E2にしっかりとくっつくことを示しました。 この発見は、嗅覚系が危険を察知する役目の 1 つと一致している。

プロピオン酸は、それ自体がスイスチーズの豊かでナッツのような香りに貢献していますが、その香りは食欲をそそるものではありません.

「この受容体は、プロピオン酸を感知しようとするレーザーに焦点を合わせており、食品が腐敗したことを検出するのに役立つように進化した可能性があります」とマングリクは言いました. メンソールやキャラウェイなどの心地よい香りの受容体は、代わりに匂い物質とより緩やかに相互作用する可能性があると彼は推測した.

ちょっとだけ

一度に多数の受容体を使用することに加えて、嗅覚のもう 1 つの興味深い特性は、行き来する微量の匂いを検出する能力です。 プロピオン酸がこの受容体をどのように活性化するかを調査するために、この共同研究ではシティ オブ ホープの定量生物学者であるナガラジャン ヴァイデヒ博士に協力を求めました。

「プロピオン酸が受容体の形状変化を原子レベルで引き起こす仕組みを理解するために、コンピュータ シミュレーションを実行しました」と Vaidehi 氏は述べています。 「これらの形状変化は、嗅覚につながる細胞シグナル伝達プロセスを匂い受容体がどのように開始するかに重要な役割を果たします。」

チームは現在、他の嗅覚受容体のペアを研究し、前立腺がんと腸内のセロトニン放出に関与している受容体に関連する非嗅覚生物学を理解するためのより効率的な技術を開発しています.

Manglik は、化学物質の形状が知覚体験にどのようにつながるかの理解に基づいて、新しい匂いを設計できる未来を思い描いています。これは、今日の製薬化学者が病気の原因となるタンパク質の原子形状に基づいて医薬品を設計する方法とは異なります。

「私たちは何年もの間、この問題に取り組むことを夢見てきました。 「私たちは今、最初の足がかりを手に入れました。嗅覚の分子がどのように嗅覚受容体に結合するかを初めて垣間見たのです。 私たちにとって、これは始まりに過ぎません。」

参考文献：Christian B. Billesbølle、Claire A. de March、Wijnand JC van der Velden、Ning Ma、Jeevan Tewari、Claudia Llinas del Torrent、Linus Li、Bryan Faust、Nagarajan による「人間の匂い受容体による匂い物質認識の構造的基礎」 Vaidehi、Hiroaki Matsunami、Aashish Manglik、2023 年 3 月 15 日、 自然.
DOI: 10.1038/s41586-023-05798-y

資金提供: この作品は、国立衛生研究所と、サンドラー財団によって部分的に資金提供された画期的な生物医学研究のための UCSF プログラムによって資金提供されました。 UCSF の Cryo-EM 機器は、NIH 助成金によって部分的にサポートされています。 その他の資金については、論文を参照してください。