ここに描かれているようなマウスの胚は、コリン輸送体 FLVCR1 が欠けていると子宮内で死亡します。 しかし、補助的なコリンを与えることで寿命を延ばすことができます. クレジット: ロックフェラー大学の代謝調節および遺伝学研究所
細胞膜に組み込まれたタンパク質は、栄養素を細胞内の目的の場所に輸送する上で重要な役割を果たします。 この輸送システムが機能不全になり、代謝物が標的に到達できない場合、まれな病気から神経変性疾患、さらには癌に至るまで、人間の健康に悪影響を与える可能性があります. 代謝物が細胞にどのように輸送されるかをより深く理解することは、代謝物輸送に関連する疾患の潜在的な治療法への道を開く可能性があります。
しかし、どのタンパク質がどの栄養素を輸送するかを一致させることは困難であることが証明されており、これまでのところ、キャリアタンパク質の約 30% はまだそれらの栄養素にマッピングされていません. 現在、新しい研究により、コリンを細胞に輸送する役割を担うタンパク質が明らかになりました. で発表された調査結果 細胞代謝、このトランスポータータンパク質の突然変異によって引き起こされる疾患である網膜色素変性症（PCARP）を伴う後柱運動失調症の人々に直接的な影響を与える可能性があります.
ロックフェラー大学のキヴァンク・バーソイ研究所のポスドク研究員であるティモシー・ケニーは、「店頭でサプリメントのコリンを手に入れることができます。これは簡単に投与でき、患者はかなりの量に耐えることができます」と述べています。 「私たちの調査結果は、簡単に診療所に反映できます。」
この結果は、他の輸送タンパク質の内部の働きや、それらの機能障害に関連する病気を解明するさらなる発見への道を開く可能性もあります。 「研究全体が概念実証です」とバーソイは言います。 「いわゆる「オーファン」輸送タンパク質を体系的に特定することで、人間の生物学だけでなく人間の健康の謎も解決できます。」
干し草の山の中の代謝物
人間の血液には約 5,000 の異なる代謝物があり、科学者はそれらのうちのどれが細胞に入るのかまだわかっていません。 これを変えようと決心したバーソイ、ケニー、および同僚たちは、輸送タンパク質の調査を開始しました。 チームは、この問題に対して独自の広範なアプローチを採用し、ヒトゲノム全体にわたるトランスポーターと代謝産物との関連をマッピングする多数の研究を精査しました。 広い網を投げることは実を結び、1つの代謝産物であるコリンは、FLVCR1として知られる膜輸送タンパク質と非常に強く関連していることが示されました.
「私たちのデータから、特定の代謝産物に関連する複数の輸送タンパク質を実際に引き出すことができました」とバーソイは言います。 「コリンに注目することにしたのは、それが最も強いシグナルを持っていたからです。」
コリンはまた、その欠乏に関連する病気の群れのために魅力的な選択肢でした. 「コリンは細胞膜と神経伝達物質の重要な構成要素であるため、生物学的に重要であり、コリン欠乏症は胎児のアルコール スペクトル障害、神経変性、肝臓病、および一部の癌とも関連しています」とバーソイ氏は言います。
以前の研究で FLVCR1 変異と PCARP (視力障害、筋力低下、空間認識の困難をもたらす) との関連性が指摘されていたという事実は、重要な意味を持つ可能性のあるペアリングを見つけたというチームの感覚を鋭くするだけでした.
コリンの確認
その後、Birsoy らは一連の実験を行い、FLVCR1 が実際に問題のトランスポーターであることを明確に示しました。 その結果、FLVCR1 を持たないマウスは子宮内で死亡する (しかし、コリンを補給すると長生きする) こと、そして FLVCR1 を生成する遺伝子を欠いているヒト細胞は、コリンが欠乏しているだけでなく、ハエの同等の遺伝子で代謝を修正できることを発見しました。遺伝子が生命にとってどれほど基本的なものであるかを示しています。
さらに、マウス胚を用いた実験では、FLVCR1 変異がコリンの補給で治療できる可能性があるという証拠が得られました。 もしそれがヒトにも当てはまれば、コリンを細胞に持ち込んでいたはずのトランスポーターを修復しようとするよりも、栄養補助食品を通じて PCARP 患者に不足しているコリンを供給する方が理にかなっていることを意味する.
「科学者たちは PCARP が FLVCR1 に関連していることを知っていましたが、FLVCR1 がコリンに関連していることを知らなかったので、PCARP 患者にコリンを補給することは考えられませんでした」と Kenny は言います。 「これは、基礎生物学によって治療法を合理的に設計できることを示す例です。」
一方、Birsoy 研究室は、この研究で説明されている方法を使用して、代謝物とトランスポーターの間の謎のつながりをさらに特定する予定です。 「多くのトランスポーターが病気や創薬標的に関連していることを考えると、これらのトランスポーターを特定することは最優先事項です」とバーソイは言います。 「これを達成するための重要な戦略を考案しました。」
参照: 「統合的遺伝子分析により、FLVCR1 は[{” attribute=””>plasma-membrane choline transporter in mammals” by Timothy C. Kenny, Artem Khan, Yeeun Son, Lishu Yue, Søren Heissel, Anurag Sharma, H. Amalia Pasolli, Yuyang Liu, Eric R. Gamazon, Hanan Alwaseem, Richard K. Hite and Kıvanç Birsoy, 25 April 2023, Cell Metabolism.
DOI: 10.1016/j.cmet.2023.04.003