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マウスの肝臓を間近で観察。 中央が暗い細胞は、Semir Beyaz の研究室によって考案された新しい遺伝子編集戦略を使用して癌化されました。 クレジット: Beyaz lab/Cold Spring Harbor Laboratory
私たちの遺伝子構成の突然変異は、結腸がんや肝臓がんなどの深刻な問題を引き起こす可能性があります. しかし、がんは複雑な疾患であり、同じ遺伝子変異でも、個人によってさまざまなサブタイプの腫瘍が生じる可能性があります。 現在、実験室でこれらの腫瘍サブタイプを作成する効果的な方法はありません。
現在、Cold Spring Harbor Laboratory の Semir Beyaz 助教は、CRISPR-Cas9 遺伝子編集ツールを使用して、肝臓がん腫瘍の特定のサブタイプをモデル化するための新しい技術を開発しました。
遺伝子には、私たちの体がタンパク質を作るために必要な情報が含まれています。 同じ遺伝子から作られる類似性の高いタンパク質をアイソフォームと呼びます。 異なるアイソフォームは異なる腫瘍を生成します。 このプロセスはエクソン スキッピングとして知られており、遺伝子の複数の部分がつなぎ合わされて異なるバージョンのタンパク質が作られます。
CSHL の科学者は、上の画像のマウスで 2 つの肝腫瘍サブタイプを作成しました。 左の画像は、最も一般的な形態のヒト肝臓がんである肝細胞がんに関連する肝臓腫瘍のサブタイプを示しています。 右側は、肝芽腫と呼ばれる、ほとんどが小児に見られるまれな肝臓がんに関連する腫瘍のサブタイプです。 クレジット: Beyaz lab/Cold Spring Harbor Laboratory
「誰もが、がんは 1 つのタイプにすぎないと考えています」と Beyaz 氏は説明します。 「しかし、アイソフォームが異なると、異なる特徴を持つがんのサブタイプになる可能性があります。」
Beyaz と彼の同僚は、マウス遺伝子の 1 つのセクションを標的とすることにより、2 つの異なる腫瘍サブタイプを作成しました。 Ctnnb1、CRISPRで。 このツールは主に遺伝子機能を阻害するために使用されます。 CRISPR を使用して、マウスでさまざまながんの原因となる機能獲得変異を生成したのはこれが初めてです。 これらの変異はタンパク質の活性を高め、腫瘍の増殖を促進します。 チームは、各腫瘍サブタイプの配列を決定し、観察された違いに関連するアイソフォームを特定しました。
「さまざまながんサブタイプに関連するアイソフォームを定義することができました」と Beyaz 氏は言います。 「それは、私たちにとって驚くべき発見でした。」
次に、これらのアイソフォームが実際に 原因 CRISPR を使用せずにマウスでそれらを作成しました。 彼らは、それぞれの特徴を持つ2つの異なる腫瘍サブタイプを実際に生成できることを発見しました。 これらの肝腫瘍サブタイプは両方とも、ヒトにも見られます。
Beyaz が標的とした変異は、結腸がんや肝臓がんにつながる可能性があります。 エクソンスキッピングを標的とすることは、がんやその他の疾患を治療するための潜在的な治療アプローチとして浮上しています。 Beyaz の新しい研究方法により、研究者は CRISPR を使用して生きたマウス細胞でこの現象を調査することができます。 このプラットフォームは、いつの日か、研究者が新しい治療介入を開発するのに役立つ可能性があります。 Beyaz 氏は次のように説明しています。
参考文献: 「CRISPR によって誘導された β-カテニンのエクソン スキッピングにより、肝がんの異なるサブタイプを駆動する腫瘍形成性変異体が明らかになる」Haiwei Mou、Onur Eskiocak、Kadir A. Özler、Megan Gorman、Junjiayu Yue、Ying Jin、Zhikai Wang、Ya Gao、Tobias Janowitz、Hannah V. Meyer、Tianxiong Yu、John E Wilkinson、Alper Kucukural、Deniz M. Ozata、Semir Beyaz、2023 年 1 月 15 日、 病理学ジャーナル.
DOI: 10.1002/path.6054
この研究は、国立がん研究所、国立衛生研究所、がん研究のためのマーク財団、オリバー S. およびジェニー R. ドナルドソン慈善基金、STARR がんコンソーシアム、国立トランスレーショナル科学推進センター (NCATS) によって資金提供されました。 、およびスウェーデン研究評議会。
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